Post-COVID-19 sindrom
Sve više osoba koje su preboljele COVID-19 traže liječničku pomoć zbog pojave post-COVID-19 sindroma koji je u literaturi donedavno bio nepoznat. Simptomi vezani uz navedeni sindrom uznemirujući su, onemogućuju svakodnevno funkcioniranje i traju tjednima. Zanimljivo je da se postCOVID-19 sindrom ne pogađa samo osobe koje su preboljele teži oblik COVID-19, već se često viđa i kod osoba koje su imale blagi oblik bolesti. Usprkos svim nastojanjima, mehanizam nastanka dugotrajnih posljedica izazvanih SARS-CoV-2 na ljudsko zdravlje i dalje ostaje nepoznanica. Logična su razmišljanja da je glavni razlog dugotrajnog trajanja simptoma povezanih s post-COVID-19 sindromom zapravo prikrivena infekcija u organizmu koja dovodi do prolongiranog imunosnog odgovora organizma.
Reakcija imunosnog sustava na SARS-CoV-2
Snaga našeg imunosnog sustava je golema. U gotovo 95% slučajeva on uspješno pobjeđuje SARS-CoV-2 koji osim u iznimnim slučajevima ne uspije proći ni prirodne barijere našeg organizma, poput npr. nosne sluznice. No dogodi li se “slom” prve linije obrane, bitka se nastavlja, a organizam aktivira sljedeću fazu prirođenog (nespecifičnog) imuniteta koju započinju stanice poput makrofaga i T-limfocita, i to neposredno nakon što iz okolnog tkiva ili cirkulacije dođu na mjesto infekcije. S druge strane, infekcija virusom uobičajeno rezultira smrću stanice i umnažanjem virusa, a lokalno oslobođeni citokini dodatno aktiviraju makrofage i antigen-predočne stanice (APC). Nakon te faze počinje obilna produkcija pro-inflamatornih (Interleukini 1ß, 6, 12, TNF-α) i inflamatornih citokina (INF-γ, interleukini 2, 4, 10, 13, TGF-ß) te kemokina.
S druge strane, tkivni makrofagi putem sekrecije citokina i kemokina stimuliraju dolazak još većeg broja stanica poput neutrofila koji započinju proces proždiranja virusa i ostataka raspadnutih stanica (fagocitoza). Istodobno se proizvode i drugi proteini poput interferona, koje izlučuju stanice s temeljnim ciljem kočenja razmnožavanja virusa blokiranjem prepisivanja virusne RNA u protein. Druga linija obrane, u kojoj ključnu ulogu imaju antigen-predočne stanice, aktivira sustav specifične imunosti s dominantnim efektorskim mehanizmima putem specifičnih protutijela i citotoksičkih limfocita. No nažalost reakcija našeg imunosnog sustava u srazu sa SARS-CoV-2 može postati nekontrolirana i prekomjerna što predstavlja glavni čimbenik pokretanja kaskade promjena koje mogu dovesti do sistemskog multiorganskog oštećenja.
>> VIDEO Branka Aničić, prva cijepljena u Hrvatskoj, primila je drugu dozu: "Već vidim susret s obitelji"
Najčešći simptomi vezani uz post-COVID-19 sindrom
Najčešći simptomi koji se pojavljuju u pacijenata nakon preboljele tzv. akutne faze COVID-19 uključuju dugotrajan gubitak osjeta okusa i mirisa, kroničan umor, malaksalost, poremećaj pamćenja i koncentracije, noćno znojenje, bolove u mišićima i zglobovima, glavobolje, kožni osip ili gubitak kose. Rezultati studije iz Italije, objavljeni u The Journal of Medical Association, upozoravaju da je dva mjeseca nakon prvih simptoma COVID-19 svega 12.6% osoba bilo bez ikakvih simptoma, 32% ispitanika imalo je od jedan do dva simptoma, dok je njih 55% bilo s tri i više simptoma (1).
Autori studije kao najčešće simptome navode opću slabost koja postoji u 53.1% ispitanika, subjektivni osjećaj nedostatka zraka (dispneja) u 43.4% ispitanika, bol u zglobovima u 27.3% njih, dok bol u prsima postoji u 21.7% ispitanika. S druge strane, neurološki simptomi (nesanica, znojenje, deficit kranijskih živaca, konvulzije, paraliza, itd.) imaju veliku učestalost i predstavljaju značajan problem u osoba koje su preboljele COVID-19 (2). Nedavno objavljen rad koji je analizirao mlađu populaciju osoba koje su preboljele COVID-19 utvrdio je da 78% pacijenata, čak tri mjeseca nakon što su izišli iz akutne faze bolesti, ima blage kognitivne poteškoće uključujući deficite pamćenja, pažnje, percepcije, itd. (3). Osim toga, pokazalo se da i u mladih osoba COVID-19 može dovesti do začepljenja krvnih žila mozga, konvulzija, ali i sindroma (Guillain-Barreov sindrom) koji dovode do prolazne paralize.
SARS-CoV-2 infekcija i gubitak mirisa i okusa
Mnoge osobe ne spoznaju važnost mirisa ili okusa dok ga ne izgube. Rad objavljen u časopisu Nature ističe da u akutnoj fazi COVID-19 više od 90% oboljelih ima poremećaj osjeta mirisa (4). S druge strane, autori rada objavljenog u časopisu American Journal of Otolaringology navode da mjesec dana nakon COVID-19 28% osoba nema zadovoljavajući povratak mirisa, dok njih 16% nema povratak okusa (5). Kao mogući razlog nastanka poremećaja vezanog uz njušni sustav navodi se direktan utjecaj SARS-CoV-2 na jednu vrstu stanica njušnog dijela nosne sluznice (tzv. potporne stanice) koje imaju znatan broj ACE2 receptora, nužnih za ulazak virusa u stanicu.
Posljedično, oštećenje potpornih stanica indirektno ima učinak na osjetne stanice (neurone), koji se nalaze u neposrednoj blizini, prvenstveno zbog otežane dostave staničnih hranjivih sastojaka nužnih za preživljavanje neurona. U konačnici oštećenjem neurona dolazi do poremećaja funkcioniranja cijele kaskade njušnog sustava čovjeka, koja započinje s vezanjem određenih „mirisnih“ molekula na receptore neurona, što pokreće niz biokemijskih reakcija, posljedičnog oslobađanja neuroprijenosnika koji podražuju njušni živac s ciljem provođenja električnog signala u središnji živčani sustav. No rad objavljen u časopisu New England Journal of Medicine sugerira da je gubitak mirisa, ali i okusa povezan s naglim povišenjem vrijednosti proupalnog interleukina-6 koji sam po sebi pokreće kaskadu procesa, uključujući i povećanu propusnost krvnih žila te krvarenje u ključnim strukturama njušnog sustava u središnjem živčanom sustavu (6).
Daleko manje znanja imamo kad je riječ o gubitku okusa, no logično je pretpostaviti da infekcija SARS-CoV-2 može zbog ranije navedenih mehanizama dovesti do oštećenja stanica smještenih u okusnim pupoljcima jezika. Te stanice zapravo imaju ulogu primanja kemijskih podražaja za okus te podražaja osjetilnih neurona koji nakon primanja signala podražaj prenesu na ostale neurone živčanog sustava specijalizirane za prepoznavanje četiri osnovna okusa (slatko, slano, kiselo, gorko). Primijećeno je da u velikog broja osoba kojima se nakon preboljenog COVID-19 osjeti mirisa i okusa sporo vraćaju postoji fenomen izmijenjenosti mirisa (parosmija), i ti pacijenti opisuju da im svi izvori mirisa mirišu po ribi, sumporu ili užeglosti. Jedno od objašnjenja za ovakvo stanje mogla bi biti i uspostava ponovne međusobne komunikacije oštećenih neurona, a terapeutski postupci uključuju i ponovno učenje osjeta pojedinih mirisa.
Post-COVID-19 sindrom i dišni sustav
Najčešći simptomi koji se primjećuju u osoba koje su preboljele COVID-19 vezane su za dišni sustav, a manifestiraju se kao subjektivni osjećaj otežanog disanja, boli u grudima ili suhog kašlja. U tih osoba na rendgenskim ili CT snimkama pluća vidljive su promjene međuprostora (intersticij), koji se nalazi između plućnih alveola i sadrži krvne žile, a često se nađe i fibroza pluća. Zabrinjavajući su podaci da 40% hospitaliziranih pacijenata oboljelih od COVID-19 u jednoj fazi tijekom bolesti razvije akutni respiratorni distres sindrom (ARDS), dok 20% njih razvije teški oblik ARDS-a (7). ARDS predstavlja difuzno i upalno oštećenje pluća te povećanu propusnost krvnih žila.
Jedan od mehanizama nastanka ARDS-a prvenstveno je vezan uz djelovanje citokina. Naime, zbog aktivacije alveolarnih makrofaga i drugih upalnih stanica poput leukocita, oslobađa se niz proupalnih spojeva koji oštećuju endotel kapilara kao i epitel alveola te posljedično zahvaćaju međuprostor između plućnih alveola i krvnih žila (intersticij). U takvih pacijenata neminovno se nađe difuzno oštećenje plućnih alveola, a raspadni proizvodi stanica, proteini i edemska tekućina ispunjavaju preostale alveole kao i intersticij što onemogućuje normalan rad pluća. Posljedično, nedugo nakon toga dolazi do razvoja fibroze i otvrdnuća pluća uz gubitak popustljivosti. Ipak, povećan rizik za nastanak plućne fibroze vezan je uz osobe starije životne dobi, kao i osobe koje boluju od nekih drugih kroničnih bolesti, ili one koje su bile na prolongiranom liječenju u jedinicama intenzivne skrbi, ali i uz pušače. S obzirom na relativno kratak period od pojave SARS-CoV-2, još uvijek se ne može sa sigurnošću znati koliki će postotak osoba s COVID-19 razviti plućnu fibrozu, no studije iz 2003. vezane uz SARS sugeriraju da je na početku praćenja bolesti 9.4% osoba razvilo plućnu fibrozu, godinu dana nakon 4.6% dok je svega 3.2% pacijenata 15 godina od pojave simptoma imalo plućnu fibrozu.
>> VIDEO Alemka Markotić, Davor Božinović i Krunoslav Capak cijepili su se protiv koronavirusa
Post-COVID-19 sindrom i krvožilni sustav
Razumijevanje niza simptoma vezanih uz Post-COVID-19 sindrom nemoguće je bez poznavanja utjecaja SARS-CoV-2 na male krvne žile te na procese zgrušavanja krvi. U konačnici cijela kaskada procesa vezanih uz navedeno dovodi do poremećaja mikrocirkulacije praktički svih organa, a u najdramatičnijim slučajevima do plućne embolije ili moždanog udara. Ključ razumijevanja mehanizma poremećaja mikrocirkulacije leži u oštećenim i upalno promijenjenim endotelnim stanicama. Endotelne stanice, pojednostavljeno govoreći, predstavljaju barijeru između krvi i stijenke krvnih žila, sveprisutne su u ljudskom organizmu i imaju ključnu ulogu u kontroli vaskularnog tonusa. Sprečavanju agregacije trombocita, utječu na migraciju leukocita te kontroliraju propusnost vaskularne stijenke.
Promjene unutar endotelnih stanica iniciraju procese koji dovode do narušavanja integriteta krvnih žila, stimulacije agregacije trombocita, ali i leukocitne infiltracije. Nove, upravo objavljene spoznaje u časopisu Journal of American Medical Association predstavljaju iskorak u razumijevanju mehanizma nastanka oštećenja mikrocirkulacije. Naime, analizom tromba u COVID-19 pacijenata koji su tijekom bolesti imali i infarkt, sugerira se da je zapravo ključni razlog začepljenja koronarnih žila (krvne žile koje prehranjuju srčani mišić), ali i plućnih krvnih žila intenzivno izvanstanično formiranje neutrofila i njihovih proizvoda (proteini s mikrobicidnim učinkom te niza drugih enzima) koje zajedno formiraju mrežnu strukturu. Navedene strukture imaju ključnu ulogu u inicijaciji upalnog procesa i stimulaciji formiranja tromba (8). Kao i u ranije objavljenom radu (9), autori sugeriraju da najčešći nalazi koji sugeriraju početak navedenih procesa uključuju povišene vrijednosti D-dimera, blagi pad trombocita i produljeno protrombinsko vrijeme.
Post-COVID-19 sindrom i povratak sportskim aktivnostima
Utjecaj SARS-CoV-2 na srčani mišić i općenito na srce predmet je brojnih rasprava, posebice vezanih uz povratak sportaša na sportske terene nakon što prebole COVID-19. Iznimno važna publikacija na ovu temu prije nekoliko je dana objavljena u časopisu Journal of American Medical Association, a u njoj su autori nakon detaljne kardiovaskularne obrade te provedene magnetske rezonancije tri tjedna nakon pojave simptoma COVID-19 zaključili da u svega 1.4% obrađenih sportaša postoje znakovi akutne upale miokarda (miokarditis) (10). Autori ističu da je 28% ispitanika imalo blaže post-COVID-19 simptome, što je bio razlog cjelovite kardiološke obrade ispitanika koja je uključila EKG i ultrazvuk srca, određivanje vrijednosti troponina I. Međutim, zabrinutost je izazvao podatak da su analizirajući magnetsku rezonanciju srca, koristeći gadolinijum kao kontrast, liječnici u 27.5% ispitanika pronašli nespecifične promjene unutar intraventrikularnog septuma srca.
Ranije objavljivani rezultati magnetske rezonancije srca mlađih sportaša koji su preboljeli COVID-19 u suprotnosti su s upravo navedenim rezultatima, a autori tog članka utvrdili su da u gotovo 40% njihovih ispitanika postoji perikarditis (upala ovojnice koja oblaže srčani mišić) (11). Simptomi perikarditisa obično se manifestiraju kao bol ili stezanje u prsištu, što se može pogoršavati pri dubokom disanju,a to je zapravo jedan od opisanih simptoma post-COVID-19 sindroma. Zanimljiva studija provedena na skupini sportaša u prosječnoj životnoj dobi od 19.5 godina koji su preboljeli COVID-19 s blagom kliničkom slikom u kojoj je rađeno snimanje magnetskom rezonancom, utvrdila je da u 15% ispitanika postoji nalaz upale srčanog mišića (miokarditis) (12). S obzirom na to da i dalje nemamo dostatna znanja vezano uz zahvaćenost miokarda nakon infekcije SARS-CoV-2, kardiolozi pozivaju na oprez. U svibnju prošle godine tim sportskih kardiologa u časopisu Journal of American Medical Association objavio je cijeli algoritam pretraga koje je nužno napraviti prije povratka sportaša na sportske terene, posebno naglašujući potrebu detaljne kardiološke obrade u slučaju da sportaš preboli COVID-19 s blagim ili umjereno teškim simptomima. Nedvojbeno, tim se sportašima preporučuje napraviti detaljnu kardiovaskularnu, ali i ciljanu laboratorijsku obradu (13).
Post-COVID-19 sindrom i neurološki poremećaji
Trenutačno se vode brojne rasprave o tome koji je put ulaska SARS-CoV-2 u mozak. Moguće je da je da virus ulazi u mozak putem neurona koji nakon podražaja prenose električni impuls te nakon toga prolaze kroz rešetnicu (etmoidnu kost) i tvore njušni put koji završava u njušnoj kori smještenoj u sljepoočnim i čeonim režnjevima velikog mozga što pridonosi svjesnom osjetu i analizi mirisa (14). Druga mogućnost je ulazak virusa putem krvno-moždane barijere koja nakon infekcije SARS-CoV-2 i oštećenja endotelnih stanica postaje propusna. Međutim, i drugi mehanizmi mogu biti u podlozi neuroloških oštećenja vezanih uz COVID-19, a uključuju direktan učinak virusa na živčani sustav, postinfekcijski odgovor imunosnog sustava, ali i neurološke komplikacije sistemskog djelovanja COVID-19 na organizam. Ranije je rečeno da djelovanje SARS-CoV-2 na endotelne stanice krvnih žila dovodi do poremećaja mikrocirkulacije brojnih organskih sustava.
Dakako, središnji i periferni živčani sustav nisu iznimke, posebice jer SARS-CoV-2 možemo ubrojiti među neurotropne viruse. Posljedično, kao što je i ranije rečeno, upala endotelnih stanica krvnih žila (endotelitis) i njihovo oštećenje rezultira povećanom propusnošću krvnih žila i posljedičnog oštećenja krvno-moždane barijere. Povećanjem propusnosti krvno-moždane barijere citokini, ali i brojne stanice imunosnog sustava nesmetano ulaze u mozak čime se ranije opisana kaskada upalnih procesa nastavlja u moždanom tkivu, posljedično dovodeći između ostalog i do povećanog zgrušavanja krvi i stvaranja tromba. Studije ukazuju na to da se u 2-6% oboljelih od COVID-19 koji su hospitalizirani dogodi moždani udar (14). Iskustva iz 2003. godine nakon epidemije SARS-a sugeriraju da postoji velika učestalost dugotrajnih neuroloških problema nakon preboljele bolesti uzorkovane starijim bratom SARS-CoV-2, a simptomi vezani uz oštećenje središnjeg živčanog sustava, uključujući i kronični umor, javljali su se u osoba i četiri godine nakon što su preboljele SARS (15).
Učestalost pojavnosti neuroloških simptoma poput nesanice, znojenja, deficita kranijskih živaca, konvulzije, encefalitisa, paralize, Guillain-Barréova sindroma itd. doveo je do toga da neurolozi sve češće govore o zasebnom post-COVID neurološkom sindromu (16). Uz navedeno, primijećena su brojna stanja iz domene psihijatrije poput demencijama sličnih sindroma, anksioznosti, depresije, PTSP-a. Zbog navedenog brojni su zdravstveni sustavi širom svijeta počeli formirati multidisciplinarne timove stručnjaka koji će skrbiti o bolesnicima s post-COVID-19 sindromom, te im omogućiti cjelovitu dijagnostičku obradu, pravovremenu prevenciju komplikacija i optimalno liječenje.
Ludilo se sire sve dalje i sve dublje i trajat ce ocito toliko dugo dok se sami ne izborimo za svoju slobodu, oni nam je dragovoljno vise sigurno vratiti nece.