Nedavno su na konferenciji Američkog društva za kliničku onkologiju (ASCO) predstavljeni rezultati kliničkog ispitivanja novog lijeka za imunoterapiju koji upućuju na mogućnost znatno duljeg življenja bez povratka bolesti kod bolesnika s uznapredovalim rakom glave i vrata. BBC je pisao o 45-godišnjakinji kojoj su prije šest godina dijagnosticirali uznapredovali rak jezika i dali samo 30% šanse da preživi toliko nakon dijagnoze. Takvi pacijenti, naime, obično umru unutar pet godina. Odstranili su joj jezik i limfne čvorove na vratu, nakon čega je morala ponovno naučiti govoriti i jesti, a prije i poslije operacije primila je imunoterapiju koja pomaže tijelu da nauči napasti rak ako se vrati. Izrezali su joj mišić iz lijeve ruke i stavili ga u usta kako bi ispunili prazninu nastalu odstranjivanjem jezika. Ova je pacijentica bila među više od 350 britanskih pacijenata koji su sudjelovali u međunarodnoj studiji o novim načinima liječenja raka pod vodstvom Medicinskog fakulteta Sveučilišta Washington u St. Louisu a koja je uključivala 192 bolnice u 24 zemlje. Britanski dio ispitivanja vodili su stručnjaci Instituta za istraživanje raka u Londonu. Pacijentima je prije i poslije operacije davan imunoterapijski lijek pembrolizumab kako bi se pokrenula tjelesna obrana.
"Imunosnom sustavu dajemo priliku da dobro pogleda tumor kako bi stvorio antitumorski imunitet, a zatim, nakon uklanjanja tumora, nastavljamo pojačavati taj imunosni odgovor kontinuiranim davanjem lijeka do godinu dana", pojasnio je prof. Kevin Harrington, voditelj ispitivanja u V. Britaniji. Novim pristupom udvostručila se duljina vremena u kojem su pacijenti bili bez raka, u prosjeku s dvije i pol na pet godina. Nakon tri godine, pacijenti koji su primali pembrolizumab imali su 10% manji rizik od povratka raka negdje drugdje u tijelu. "Pristup je izuzetno dobro funkcionirao za neke pacijente, ali je bilo stvarno uzbudljivo vidjeti kako je liječenje koristilo svim pacijentima u ispitivanju", rekao je profesor Harrington o lijeku, koji bi sada trebao biti dostupan u britanskom zdravstvenom sustavu. Jedna druga studija također govori o fascinantnom pomicanju granica imunoterapijom, a predstavljena je na istoj konferenciji u utorak te objavljena u časopisu The Journal of Clinical Oncology. Kako piše New York Times, skupina od 97 pacijenata imala je dugotrajni multipli mijelom, uobičajeni rak krvi koji se smatra neizlječivim. Prošli su niz tretmana, svaki bi kontrolirao njihovu bolest neko vrijeme, ali ona bi se, kao uvijek, vratila. Došli su do faze u kojoj više nisu imali opcija i u kojoj im je neminovno slijedila smrt unutar godine dana. Ušli su u studiju kao zadnji pokušaj i svi su primili imunoterapiju. Trećina je reagirala zapanjujuće dobro: rak kao da je nestao, a nakon pet godina još uvijek se nije vratio, što kod ove bolesti nikad prije nije viđeno pa je ovo liječenje znatno povećalo izglede za pacijente s drugim tipovima krvnog raka poput leukemije. Imunoterapija je u posljednjih 10-15 godina znatno promijenila paradigmu onkološkog liječenja. Ne samo da višestruko povećava izglede za dugotrajno preživljenje nego nekim pacijentima otvara i stvarnu mogućnost izlječenja stoga je postala važna terapijska opcija za vrlo različite tipove zloćudnih tumora.
– U usporedbi s kemoterapijom i radioterapijom, suvremena imunoterapija znatno je proširila mogućnosti liječenja raka i postigla rezultate kakve stariji pristupi nisu mogli ponuditi. Primjenom kombinacije dvaju inhibitora kontrolnih točaka (CTLA-4 i PD-1) u liječenju metastatskog melanoma, petogodišnje je preživljenje s manje od 10% povećano pa je sada oko 50% bolesnika živo i deset godina nakon početka liječenja! Sličan napredak bilježi se i u nemalostaničnom karcinomu pluća, gdje je primjena inhibitora kontrolnih točaka u prvoj liniji udvostručila petogodišnje preživljenje uz manju kumulativnu toksičnost u odnosu na standardnu kemoterapiju. CAR-T preparati odobreni za B-stanične leukemije, limfome i multipli mijelom postižu potpune remisije čak i kod bolesnika refraktornih na sve konvencionalne oblike liječenja. U kliničku praksu ulaze i bispecifična protutijela za liječenje B-staničnih limfoma, multiplog mijeloma te nekih solidnih tumora, dok je prva T-stanična receptorska terapija od 2024. dostupna za liječenje odraslih bolesnika s metastatskim sinovijalnim sarkomom. Nadalje, personalizirana mRNA cjepiva usmjerena na tumorske neoantigene nalaze se u kasnim fazama kliničkih ispitivanja za melanom, nemalostanični karcinom pluća, rak gušterače, rak bubrega i druge solidne tumore – u dahu će prof. Mladen Merćep sa Zavoda za molekularnu i sistemsku biomedicinu Fakulteta biotehnologije i razvoja lijekova na riječkom Sveučilištu. Važnost i osnovni princip imunoterapije leži u činjenici da se imunosni sustav oboljelog koristi u borbi protiv zloćudnog tumora.
– Prije je bio princip ubiti tumorsku stanicu citotoksičnim lijekovima, čija je učinkovitost i selektivnost relativno slaba, dakle uz snažne nuspojave. Onda smo upoznavajući molekularna obilježja tumora uspijevali djelovati više selektivno, ciljanom terapijom, ali u metastatskoj bolesti i dalje nismo uspijevali izliječiti oboljelog. Također, naučili smo da možemo djelovati i na tumorski okoliš, primjerice sprečavajući nastanak novih krvnih žila bez kojih tumor ne može rasti ni metastazirati – objašnjava prof. Borislav Belev, pročelnik Zavoda za internističku onkologiju KBC-a Zagreb. Kaže da imunoterapija nije "sredstvo za jačanje imuniteta" poput onih na koje ljudi troše novac u ljekarnama a da uopće nemaju nikakav dokaz koristi, a to nisu ni protutijela koja godinama koristimo (biološka terapija usmjerena na neko ciljano mjesto ili molekulu), već ono što djeluje na naš vlastiti imunosni sustav.
– Da bi se to uopće moglo dogoditi trebala su se dugi niz godina provoditi istraživanja u bazičnoj znanosti, prije svega imunologiji i fiziologiji, te potom prenijeti spoznaje u kliničko liječenje. Dakle, iza imunoterapije, ili još bolje reći imunoonkologije, leže godine i godine akumulacije znanja i stjecanja novih spoznaja. Veliki dio tih istraživanja nije zaživio, no jedan dio jest i to je ono što vidimo kao uspješnu primjenu imunoterapije – navodi ovaj cijenjeni onkolog.
Govoreći o važnosti imunoterapije, ističe kako ona doista može promijeniti živote bolesnika: – To znači utjecati na znatno dulje preživljenje, čak i kod onih tipova raka kod kojih dulja razdoblja bez bolesti nisu bila vjerojatna ili ih gotovo nikad nismo viđali. Dakle, neki neizlječivi tumori s lošom prognozom postali su kronične bolesti s dugim preživljenjem unatoč metastatski proširenoj bolesti.
A povijest imunoterapije ili, bolje rečeno, pokušaja korištenja imunosnog sustava u obrani protiv tumora, vrlo je duga i obuhvaća nekoliko područja. Prije više od stoljeća koristila se tzv. onkolitička virusna terapija pri čemu se uz pomoć bakterijske ili virusne infekcije pokušavalo ojačati imunosni sustav domaćina. Vjerovalo se još koncem 19. stoljeća da se obrambene stanice, leukociti, tako "aktiviraju" protiv tumora. Zatim je zaživjela ideja antitumorskih cjepiva (vakcina), prvi put korištena kod melanoma.
To je utrlo put nekim danas uspješnim varijantama antitumorskih vakcina, poput sipuleucela-T, na dendritičkim stanicama baziranoj imunoterapiji koja je odobrena u SAD-u i koristi se u liječenju uznapredovalog karcinoma prostate. Potom je 1980-ih u uporabu ušla citokinska terapija, osobito interleukin-2 (IL-2) i interferon (IFN) kod karcinoma bubrega, s brojnim nuspojavama i razmjerno niskom učinkovitošću, no i tada su zabilježeni slučajevi povlačenja bolesti u potpunosti (oko 7%), barem privremeno. Stečena T-stanična imunost koristi genetski modificirane T-stanice (vrsta limfocita), koje su dizajnirane genetičkim inženjeringom da reagiraju protiv tumorskih stanica te se vraćaju u tijelo nakon takve preparacije.
– Ta metoda još se naziva CAR-T-stanično liječenje (od engl. chimeric antigen receptor T cells), i već se neko vrijeme koristi u hematologiji, no u solidnih tumora još nisu postignuti znatniji rezultati. Ipak, najveće značenje danas imaju "inhibitori kontrolnih točaka" (immune- check point inhibitors) ili ICI, koji su ušli u široku uporabu u kliničku onkologiju. To su bjelančevine, točnije protutijela dizajnirana da koče kontrolne mehanizme našeg imunosnog odgovora i time ga čine učinkovitijim, reaktivnijim, i više "antitumorskim". Danas su te terapije dostupne u Hrvatskoj i koriste se kod više različitih tumora poput melanoma, karcinoma pluća (veliko i malostaničnih), karcinoma bubrega, mokraćnog mjehura, dojke, jednjaka, želuca, debelog crijeva i žučnih vodova, te nekih rjeđih tipova zloćudnih tumora ovisno o njihovim karakteristikama – nabraja prof. Belev. Imunoterapija u RH mora biti indicirana u nekom od KBC-ova, a mogu je provoditi bolnice u mjestu kojem gravitira bolesnik.
Uglavnom se koristi ICI, napominje, eksperimentalno CAR-T-stanice, ali ne rutinski, dok citokinska terapija nikad nije ni zaživjela niti je bila dostupna na listi HZZO-a. Danas postoje i biomarkeri koji su važni da bi se procijenila opravdanost primjene ovih lijekova, no isto tako se pokazalo da to nije neophodno za sve vrste zloćudnih tumora. U slučaju potrebe definirano je koji su kriteriji te, ako postoji opravdanost primjene imunoterapije, ti su lijekovi dostupni na posebno skupoj listi lijekova.
Prof. Mladen Merćep objašnjava kako je val interesa i uspjeha u imunoterapiji tumora započeo radom Stevena Rosenberga s Nacionalnog instituta za zdravlje (NIH) u Bethesdi. On je 1976. pokrenuo prve eksperimente s interleukinom-2 (IL-2) u liječenju bolesnika s uznapredovalim karcinomom. Na temelju tih istraživanja Američka Agencija za hranu i lijekove (FDA) odobrila je visoke doze IL-2 za liječenje metastatskog karcinoma bubrega 1992. te za liječenje metastatskog melanoma 1998. Iako je kod samo 6-10% liječenih došlo do trajnog nestanka svih znakova bolesti, liječenjem IL-2 ukazalo se na mogućnost da se čak i uznapredovali oblici solidnih tumora mogu trajno kontrolirati stimulacijom imunosnog sustava, što standardni oblici liječenja tumora gotovo nikada nisu mogli postići. Time su postavljeni temelji za razvoj današnjih, znatno učinkovitijih oblika imunoterapije malignih bolesti.
– Pravi zaokret nastupio je 80-ih i 90-ih godina prošlog stoljeća zahvaljujući boljem razumijevanju aktivacije limfocita T, otkriću mehanizama negativne regulacije njihova odgovora u tzv. kontrolnim točkama te razvoju monoklonskih protutijela koja tu regulaciju mogu spriječiti. Primjenom inhibitora kontrolnih točaka uklanja se kočnica te T-limfociti ponovno napadaju tumor. Njihova primjena donijela je veliki napredak u liječenju različitih tumora, kao što su uznapredovali melanom i nemalostanični karcinom pluća. Znanstveni časopis Science proglasio je upravo ovu strategiju "Probojem godine 2013." a njezina je povijesna važnost potvrđena Nobelovom nagradom za fiziologiju ili medicinu 2018., dodijeljenoj Jamesu P. Allisonu i Tasuku Honjou – govori naš znanstvenik.
Ogroman daljnji iskorak imunoterapije tumora bilo je uvođenje CAR-T staničnih terapija u liječenju B staničnih leukemija i limfoma (prva primjena 2010., FDA odobrenje 2017.), a nešto poslije i u liječenju multiplog mijeloma. U kliničkim studijama zabilježene su stope potpunog odgovora od približno 50-90% u različitim oblicima B staničnih limfoma, dok je u multiplom mijelomu oko 70% bolesnika postiglo duboku, često potpunu remisiju. Istodobno su bispecifična protutijela postala "molekularni most" koji istodobno veže T-limfocit i tumorsku stanicu, omogućavajući pacijentovu imunitetu da učinkovito ukloni maligne stanice.
Laičku pretpostavku o imunoterapiji kao učinkovitijoj u odnosu na druge vrste liječenja raka, prof. Belev će korigirati činjenicom da nije moguće uspoređivati direktno učinke različitih skupina antitumorskih lijekova pa tako ni imunoterapije s biološkom, hormonskom ili kemoterapijom, budući da su mehanizmi njihova djelovanja posve različiti te su i učinci i trajnost odgovora te nuspojave sasvim različiti. – No treba reći da je u oko 20-25% oboljelih, neovisno o primarnom sijelu tumora, moguće postići (dugo)trajni odgovor i zaustaviti bolest, što ne znači odmah izlječenje, ali znači neopisivo mnogo za pojedinca jer može živjeti normalnim životom koji se znatno produljuje. Takvi dugotrajni efekti znaju trajati godinama i opisani su kod tumora "pogodnih" za imunoterapiju – kaže prof. Belev. Premda to nije sa sigurnošću dokazano za sve indikacije, danas je konsenzus da se imunoterapija primjenjuje dvije godine.
– Vjerujem da će se ovaj stav s vremenom modificirati i dopunjavati, no za sada je tako. Osnovno obrazloženje je da imunoterapija čini imunosni sustav koji je jednom aktivirala mobiliziranim i učinkovitim protiv tumora. S druge strane vidimo da i za vrijeme terapije takav odgovor može oslabjeti, osobito kad se imunoterapija prekine. Ostaje vidjeti kako će se s vremenom definirati ovo važno pitanje – pojašnjava liječnik.
Kao prednosti imunoterapije profesor Belev uglavnom navodi dobru podnošljivost, nepostojanje "klasičnih" nuspojava koje vezujemo, primjerice, za kemoterapiju. Imunoterapija se može primijeniti i u starijoj životnoj dobi, kod nedostatne bubrežne funkcije, pretilosti itd. No, postoji i druga strana medalje – a to je "otkočeni" imunosni sustav koji može u toj svojoj pojačanoj aktivnosti biti usmjeren i protiv organa domaćina, pa su moguće upale pluća, srčanog mišića, debelog crijeva, endokrinih žlijezda, kože itd., koje su izazvane imunosnom reakcijom. Dođe li do težih oblika upale, treba prekinuti terapiju te primijeniti kortikosteroidno liječenje, katkad i neke druge protuupalne lijekove.
– To se javlja u oko 15-20% liječenih, a ako se primjenjuje dvojna imunoterapija, čak u više od 40% slučajeva. Za neke bolesnike neće biti moguće nastaviti imunoterapiju, ali riječ je ipak o vrlo malom broju oboljelih. Novosti u onkologiji i profil nuspojava su takvi da zahtijevaju trajnu edukaciju svih profila zdravstvenih djelatnika, pogotovo liječnika obiteljske medicine i zaposlenih u hitnim službama bolnica – napominje prof. Belev.
Iako je imunoterapija najveći pojedinačni iskorak u liječenju raka tijekom posljednjeg desetljeća, potpuna zamjena klasičnih oblika liječenja zasad nije realna. Klasični oblici liječenja tumora zadržat će važnost ili u kombinacijama ili kod tumora bez specifičnih imunogenih biomarkera, ističe prof. Mladen Merćep. Važnost imunoterapije i dalje će se povećavati, uvjeren je, osobito u terapiji B-staničnih leukemija i limfoma te multiplog mijeloma, ali i u odabranim solidnim tumorima s visokom stopom mutacija, pogotovo kada se ona primijeni u ranijim stadijima bolesti. Već su postignuti izvrsni rezultati u raku rektuma i tumorima glave i vrata, a intenzivno se istražuje primjena u karcinomu dojke, mokraćnog mjehura i melanomu. Ključan će biti personalizirani pristup temeljen na molekularnom profiliranju tumora, pri čemu će se imunoterapija – osobito stanična – sve snažnije pozicionirati kao sastavni dio liječenja te omogućiti ne samo znatno produljenje preživljavanja onkoloških bolesnika nego i sve veći udio trajnih izlječenja.
FOTO Ovako nešto rijetko se viđa. Neobična građevina u Baškoj Vodi samo što ne poleti u more
