Starenje ostavlja trag na svima, ali ne na isti način. Dok se kod nekih ljudi s godinama razvijaju neurodegenerativne bolesti poput Alzheimerove bolesti, postoje i oni koji unatoč visokoj genetskoj predispoziciji i poodmakloj dobi uspijevaju sačuvati kognitivne sposobnosti. Znanstvenici sve više istražuju upravo takve ljude, nadajući se da bi otkriće njihovih genetskih posebnosti moglo otvoriti put novim načinima liječenja demencije. Genetičarka Henne Holstege s Medicinskog centra Sveučilišta u Amsterdamu godinama proučava takozvane osobe otporne na neurodegeneraciju. Njezin cilj je otkriti zašto neki ljudi izbjegnu bolest čak i kada imaju gene koji ih svrstavaju u skupinu s visokim rizikom. U početku je teško dolazila do financiranja istraživanja. Pet godina zaredom njezine su prijave za istraživačke potpore bile odbijene, no nije odustala. Projekt je napokon pokrenula 2013. godine, a istraživanja njezina tima i drugih znanstvenika od tada su otkrila niz rijetkih genetskih varijanti koje bi mogle štititi od demencije, piše nature.
Znanstvenici smatraju da je jednako važno istraživati zašto neki ljudi razviju Alzheimerovu bolest kao i zašto je drugi uspijevaju izbjeći. Pokazalo se da mozak možda ima vlastite obrambene mehanizme protiv štetnih proteina koji uzrokuju bolest, a istraživači se nadaju da bi se ti mehanizmi jednog dana mogli iskoristiti za razvoj terapija. Posebnu pozornost privlače varijante gena APOE, koji proizvodi protein apolipoprotein E, poznatiji kao ApoE. Taj protein prenosi masne molekule važne za normalno funkcioniranje stanica. Neke njegove varijante povećavaju rizik od Alzheimerove bolesti, dok druge, čini se, pružaju zaštitu.
Gen koji može povećati, ali i smanjiti rizik od bolesti
Alzheimerova bolest obično se razvija tijekom više desetljeća. Proces započinje nakupljanjem proteina amiloida beta u mozgu, koji se grupiraju u naslage poznate kao plakovi. Njihova prisutnost aktivira mikrogliju, imunosne stanice mozga koje ih pokušavaju ukloniti. Međutim, ako su predugo aktivne, mogu izazvati upalu i početi oštećivati živčane stanice. S vremenom se nakuplja i drugi protein, tau, koji stvara karakteristične nakupine unutar živčanih stanica. One su povezane s razvojem i težinom simptoma demencije, uključujući gubitak pamćenja i drugih kognitivnih sposobnosti. Ipak, ne razviju svi ljudi s amiloidnim naslagama demenciju. Neki tijekom većeg dijela života, pa čak i do duboke starosti, zadržavaju očuvane kognitivne funkcije. Postoje i osobe s genetski povećanim rizikom koje uopće ne razviju karakteristične naslage.
Iako na razvoj bolesti utječu i način života te okolišni čimbenici, genetika ima vrlo važnu ulogu. Gen APOE posebno je značajan za Alzheimerovu bolest koja se najčešće pojavljuje nakon 65. godine. Postoje tri glavne varijante tog gena. Najčešća je APOE3, dok APOE4 značajno povećava rizik od razvoja bolesti i smatra se najvažnijim poznatim genetskim čimbenikom rizika za kasni oblik Alzheimerove bolesti. S druge strane, APOE2 smanjuje rizik, a osobe koje naslijede dvije njegove kopije mogu odgoditi pojavu bolesti za desetak godina. Međutim, takva kombinacija prilično je rijetka i ima je tek oko jedan posto stanovništva.
Istraživači su posljednjih godina otkrili nekoliko iznimno rijetkih genetskih varijanti koje bi mogle štititi od Alzheimerove bolesti. Među najzanimljivijima su tri varijante gena APOE3: Christchurch, Jacksonville i W276C. Christchurch varijanta dobila je ime po gradu na Novom Zelandu u kojem je otkrivena. Smatra se da mijenja način na koji se protein ApoE povezuje s receptorima na površini stanica, zbog čega se protein tau teže širi mozgom. Posebno je zanimljiv slučaj žene koja je nosila dvije kopije te varijante. Unatoč izrazito visokoj genetskoj predispoziciji za rani razvoj Alzheimerove bolesti, ostala je kognitivno zdrava čak tri desetljeća dulje nego što se očekivalo, iako je njezin mozak sadržavao velike količine amiloidnih naslaga. Znanstvenici su u laboratorijskim istraživanjima utvrdili da ova varijanta može smanjiti nakupljanje tau proteina i upalne procese u mozgu.
Druga zanimljiva varijanta, Jacksonville, otkrivena je 2014. godine. Istraživanja su pokazala da bi mogla smanjiti sklonost proteina ApoE stvaranju štetnih nakupina. U pokusima na miševima genetski modificiranima tako da razvijaju promjene slične Alzheimerovoj bolesti, životinje s tom varijantom imale su manje amiloidnih naslaga i manja oštećenja živčanih stanica. Treća varijanta, W276C, pronađena je kod osoba podrijetlom iz američkih starosjedilačkih zajednica. Znanstvenici upozoravaju da su takva otkrića još jedan razlog zašto je važno uključivati genetski raznolike skupine stanovništva u istraživanja. Dosadašnja istraživanja uglavnom su se oslanjala na osobe europskog podrijetla, zbog čega su neke važne genetske posebnosti mogle ostati neotkrivene. Istraživači su pronašli i varijantu APOE4 nazvanu R251G koja bi mogla neutralizirati dio rizika povezanog s tom inačicom gena. Ona je također predmet novih istraživanja.
Zaštita se možda krije i u drugim genima
APOE nije jedini gen koji bi mogao pružiti zaštitu. Znanstvenici su još 2012. godine na Islandu otkrili mutaciju gena koji kodira amiloidni prekursorski protein. Ta promjena otežava djelovanje enzima koji proizvodi štetni amiloid beta, čime se smanjuje mogućnost stvaranja naslaga u mozgu. Zanimljivo otkriće objavljeno je i 2024. godine, kada su istraživači proučavali ljude koji su naslijedili dvije kopije rizične varijante APOE4, ali su unatoč tome ostali kognitivno zdravi. Pronašli su rijetke zaštitne varijante gena za protein fibronektin 1. Taj protein pruža strukturnu potporu stanicama i krvnim žilama. Pokazalo se da APOE4 može uzrokovati prekomjerno nakupljanje fibronektina oko krvnih žila u mozgu, što pridonosi oštećenju krvno-moždane barijere, zaštitne strukture koja regulira prolazak tvari iz krvi u mozak. Zaštitne varijante smanjuju količinu fibronektina i tako ograničavaju njegovo nakupljanje. Znanstvenici sada pokušavaju utvrditi kako različite genetske varijante međusobno djeluju i na koji način utječu na procese u pojedinim vrstama moždanih stanica.
Može li se genetska zaštita pretvoriti u lijek?
Istraživači se nadaju da bi razumijevanje prirodnih obrambenih mehanizama mozga moglo dovesti do razvoja novih lijekova. Umjesto da se liječenje usredotoči isključivo na uklanjanje amiloidnih naslaga i tau proteina, buduće terapije mogle bi pokušati oponašati zaštitne učinke rijetkih genetskih varijanti. Neuroznanstvenik Guojun Bu sa Sveučilišta za znanost i tehnologiju u Hong Kongu smatra da priroda znanstvenicima već nudi vrijedan eksperiment jer su neke genetske promjene pokazale da mogu zaštititi ljude od Alzheimerove bolesti. Ipak, put od genetskog otkrića do dostupnog lijeka dug je i zahtijeva još mnogo istraživanja. Znanstvenici najprije moraju razumjeti točne mehanizme zaštite, a zatim utvrditi mogu li ih sigurno oponašati u ljudskom organizmu. Kako ističu istraživači, rijetke genetske varijante mogle bi biti svojevrsni prirodni nacrti za buduće lijekove. One pokazuju da je moguće usporiti ili čak spriječiti neke procese koji dovode do neurodegeneracije, a upravo bi razumijevanje tih mehanizama moglo biti jedan od najvažnijih koraka u budućem liječenju Alzheimerove bolesti.
Otvori KEKS Pay
