Rođen je 1949. godine u ruralnom Flat Creeku u Missouriju. Njegovi roditelji, majka kozmetičarka i otac farmer, bili su tinejdžeri kada su ga dobili. Obitelj se kasnije preselila u Wichitu u Kansasu, gdje je otac dobio posao u tvornici zrakoplova Boeing, no siromaštvo ih je i dalje pratilo.
Johnson je svoje djetinjstvo opisao kao "nevjerojatno disfunkcionalno i zlostavljačko", obilježeno čestim izbivanjem roditelja i fizičkim kažnjavanjem. Nakon razvoda roditelja kad mu je bilo 12 godina, njegov buntovnički duh ubrzo ga je doveo pred sud za maloljetnike.
Prekretnica u njegovom životu dogodila se u srednjoj školi. Nakon što je izbačen iz ragbijaške momčadi, morao je upisati dramsku grupu kako bi skupio bodove za maturu. Njegov talent odmah je prepoznao profesor koji mu je dodijelio glavnu ulogu Tonyja u mjuziklu "Priča sa zapadne strane".
Foto: Cinema Legacy Collection/The Hollywood Archive
A onda je 1984. stigla uloga koja mu je promijenila život iz korijena. Serija "Poroci Miamija" je postala globalni fenomen i od Johnsona preko noći stvorila međunarodnu zvijezdu. Magazin Rolling Stone napisao je da "nitko u Reaganovoj eri nije imao više stila od Dona Johnsona".
Za ulogu Crocketta Johnson je 1986. osvojio Zlatni globus i zaradio nominaciju za nagradu Emmy, a slava je bila tolika da je morao imati 24-satno osiguranje.
Na vrhuncu slave, Johnson se okušao i u glazbenim vodama, izdavši dva pop albuma, "Heartbeat" (1986.) i "Let It Roll" (1989.). Njegov singl "Heartbeat" postigao je ogroman uspjeh, dospjevši na peto mjesto Billboardove Hot 100 ljestvice.
Njegov privatni život bio je jednako buran i pod lupom javnosti. Iza sebe ima pet brakova s četiri različite žene, a najpoznatija je njegova veza s glumicom Melanie Griffith.
Nakon završetka "Poroka Miamija", Johnson je svjesno birao drugačije uloge kako bi izbjegao da ga se zauvijek veže uz lik Sonnyja Crocketta. Don Johnson ni danas ne usporava tempo. Njegova karijera u 21. stoljeću obilježena je nizom zapaženih sporednih uloga. Surađivao je s Robertom Rodriguezom na filmu "Machete", s Quentinom Tarantinom na "Odbjeglom Djangu" te s Rianom Johnsonom u misteriji "Nož u leđa".
Pokazao je i komičarski talent u serijalu "Book Club" uz Jane Fondu, a ostvario je i zapažene uloge u hvaljenim serijama poput "Čuvari" (Watchmen). Godine 2024. pojavio se u Netflixovom trileru "Rebel Ridge" i novoj ABC-jevoj seriji "Dr. Odyssey".
